Sindrom Metabolik

Riwayat Perkembangan

Sebenarnya konsep menganai SM ini telah dikembangkan sejak lebih dari 80 tahun yang lalu yaitu ketika pada tahun 1923 E Kylin mengemukakan adanya orang-orang dengan kumpulan hipertensi, hiperglikemia dan hiperurikemia/gout. Kemudian pada tahun 1947 J Vague mengemukakan kegemukan (adipositas badan atas = obesitas tipe lelaki atau android) sebagai fenotip obesitas yang umum berkaitan dengan gangguan metabolik DM t2 dan PKV. Kemudian pada tahun 1988 G Reaven memberikan nama “Sindrom X” dan menghubungkannya dengan resistensi insulin (RI). Nama berubah menjadi “Sindrom resistensi insulin) oleh RA deFronzo dan E-Ferranini yang memasukan Non insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM), obesitas, hipertensi, dislipidemia dan aterosklerosis. Kemudian NM Kaplan dengan “Kelompok empat yang mematikan” (“the deadly quartet“) terdiri dari obesitas badan atas, gangguan toleransi glukosa, hipertrigliseridemia dan hipertensi. ^1,2,4,5,6

Gambar 1. “The Deadly Quartet“

Definisi

Sesuai dengan perkembangannya, maka definisi untuk SM telah juga mengalami variasi. Pada tahun 1998 para ahli yang bergabung sebagai Komisi Ahli Badan Kesehatan Dunia (World Health Organization = WHO) mengeluarkan definisi SM sebagai gangguan metabolisme glukosa atau RI ditambah 2 atau lebih kelainan anatara lain obesitas, dislipidemia, hipertensi, dan mikroalbuminuria. Kemudian pada tahun 1999 Kelompok Eropa untuk Studi Resistensi Insulin (The European Group for the Study of Insulin Resistence) juga mengeluarkan formulasinya, dan lalu di Amerika Serikat pada tahun 2001 The National Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Panel III (NCEP:ATP III) memperbarui pedoman sebelumnya dengan memasukkan sindrom metabolik.

Panduan antara ketiganya dapat dilihat di bawah ini.

Perbandingan definisi sindrom metabolik.

WHO, 1998

Diabetes melitus atau glikemia puasa terganggu (Impaired fasting glugose = IFG) atau toleransi glukosa terganggu (Impaired glugose tolerance = IGT) atau resitensi insulin (RI = nilai-nilai hiperinsulinemia)

ditambah 2 atau lebih kelainan berikut :

• Obesitas : (Indeks Masa Tubuh = IMT, Body Mass Index = BMI) > 30 atau rasio pinggang terhadap pinggul = Waist-to-Hip ratio > 0,9 (lelaki) or > 0,85 (perempuan)
• Dislipidemia : trigliserida ≥ 150 mg/dL atau kolesterol-HDL < 35 mg/dL (lelaki) atau < 40 mg/dL (perempuan)
• Hipertensi : (tekanan darah tinggi) >140/90 mm Hg dan/atau sedang dalam pengobatan
• Mikroalbuminuria : ekskresi albumin > 20 µg/menit

European Group for the Study of Insulin Resistence, 1999

Resistensi Insulin – hiperinsulinemia

ditambah 2 atau lebih kelainan berikut :

• Obesitas sentral : lingkar pinggang (waist : circumference) ≥ 94 cm (lelaki) atau ≥ 80 cm (perempuan)
• Dislipidemia : trgliserida ≥ 150 mg/dL atau kolesterol-HDL < 150 mg/dL
• Hipertensi : > 135/85 mm Hg atau dalam pengobatan
• Glukosa plasma puasa ≥ 110 mg/dL

NCEP : ATP III, 2001

Tiga atau lebih kelainan berikut :

• Obesitas sentral : lingkar pinggang (waist circumference) ≥ 102 cm (lelaki), ≥88 cm (perempuan)
• Kolesterol-HDL rendah : < 40 mg/dL lelaki, < 50 mg/dL (perempuan)
• Hipertensi > 140/90 mm Hg
• Hipertrigliseridemia : trigliserida ≥ 150 mg/dL
• Glukosa plasma puasa ≥110 mg/dL

Terlihat bahwa WHO dan kelompok Eropa menyetujui baik gangguan toleransi glukosa ataupun resistensi insulin sebagai bagian utama. Sebaliknya NCEP ATP III tidak mencantumkan keadaan-keadaan tersebut. Nilai-nilai batas (cut-off-point) untuk kriteria tiap unsur kumpulan tersebut dan cara menggabungkannya pada definisi SM berbeda satu sama lain. Definisi WHO lebih sesuai untuk keperluan penelitian misalnya memerlukan uji toleransi glukosa oral sedangkan definisi NCEP : ATP III lebih berguna untuk praktek klinis karena lebih mudah, cukup mengukur kadar glukosa puasa. Para klinis lebih menyukai cara sederhana untuk menilai pasien dan memperbaiki pengelolaannya. Pengukuran RI secara tepat memerlukan uji yang lebih rumit misalnya teknik penjepitan (clamp technique) disertai pengukuran kadar insulin dan glukosa, sehingga penerapannya pada klinis dan epidemiologis tidak praktis. ^1,2

Klasidikasi tersebut di atas masih belum memuaskan para ahli sehingga masih dikemukakan beberapa definis lain. Pada tahun 2002 Perkumpulan Endokrin Amerika (the American Association of Endocrinology), merujukan kepada sindrom RI terdiri dari 4 faktor sebagai kelainan (“indentifying abnormalities“), yaitu peningkatan trigliserida, penurunan kolesterol HDL, hipertensi, dan hiperglikemia puasa dan postprandial (setelah beban 75 g glukosa); obesitas tidak dimasukan. Kemudian pada tahun 2004, Persatuan Diabetes Internasional (the International Diabetes Federation = IDF) mencoba mendapatkan definisi yang seragam dan memudahkan dalam penelitian. Di Amerika Serikat the National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) dan the American Heart Association (AHA) mengeluarkan usulan bersama.

Tabel 1. AHA/NHLBI : The Metabolic Syndrome, 2005

Diagnosis ditegakkan bila dijumpai ≥ 3 faktor risiko:
Tabel 1. AHA/NHLBI : The Metabolic Syndrome, 2005

Catatan Tabel 1 :
* Sebagian orang Amerika dewasa asal Asia dengan peningkatan sedikit di atas nilai batas mendapatkan manfaat dari perubahan gaya hidup. Untuk mereka dipergunakan nilai batas yang lebih rendah, yaitu ≥ 90 cm pada lelaki dan ≥ 80 cm pada permpuan.

† atau sedang dalam pengobatan farmakologik terhadap faktor risiko. ^1,7

Diharapkan adanya definisi baru yang seragam yang sesuai untuk praktek klinis secara mendunia sesuai dengan praktek klinis secara mendunia. Pada konsensus IDF terdapat hal penting yaitu dapat menggunakan kriteria yang berbeda untuk populasi ASIA dan lainnya dari yang dipakai di negara-negara barat.

Tabel 2. Perbandingan batas lingkar pinggang yang sehat menurut etnik berdasarkan beberapa pedoman

Prevalensi
Adanya perbedaan definisi, kriteria serta nilai batas menyebabkan kesukaran dalam menetapkan angka prevalensi SM. 1 Pada populasi urban prevalensi beragam dari 8% (India) sampai 24% (Amerika Serikat) pada lelaki, dan dari 7% (Perancis) sampai 43% (Iran) pada perempuan SM dapat terjadi pada semua tingkat usia pada semua etnik, juga prevalensi SM amat tergantung usia, makin tua makin nyata. Di Taiwan dari studi penapisan 3 juta pelajar (usia 6-18 tahun) didapatkan bahwa pasien DM t2 mempunyai rerata IMT, kolesterol dan tekanan darah yang lebih tinggi daripada mereka dengan glukosa puasa normal. Bahkan pada usia muda ini sudah dijumpai SM. Hasil serupa dilaporkan di Hong Kong. Dari studi NHANES III, dengan modifikasi kriteria NCEP:ATP-III untuk remaja, usia 12-19 tahun, dilaporkan prevalensi SM 42%. ^8,9,10

Mekanisme dasar sindrom metabolik

Resistensi insulin

Hipotesis yang paling diterima terhadap fisiologi SM adalah RI. Secara tradisional RI didefinisikan dengan pandangan glukosentris yaitu adanya defek kerja insulin menyebabkan hiperinsulinemia untuk mempertahankan kadar glukosa darah normal (euglikemia). Bahkan sebelum tidur hiperinsulinemia puasa sudah terdapat hiperinsulinemia postprandial. Penyumbang utama timbulnya RI adalah kelebihan asam lemak beredar yang terutama berasal dari cadangan trigliserida jaringan adiposa melalui kerja lipase yang peka terhadap hormon enzim tergantung AMP siklik (cyclic AMP-dependent enzyme hormone sensitive lipase). Asam lemak juga berasal dari lipolisis lipoprotein kaya trigliserida di jaringan oleh kerja lipase lipoprotein. Untuk anti liposis dan rangsangan lipase lipoprotein keduanya memerlukan insulin. Timbulnya RI meningkatkan lipolisis dari molekul triasilgliserol simpan di jaringan adiposa dan menghasilkan lebih banyak asam lemak selanjutnya menghambat pengaruh anti lipolitik insulin sehingga menimbulkan lipolisis tambahan. Studi menunjukan bahwa defek terjadi pada fosforilasi oksidatif mitokondria yang berkaitan dengan penumpukan trigliserida dan molekul lipid terkait di otot. ^11,12

Obesitas dan peningkatan lingkar pinggang

Obesitas atau kegemukan merupakan keadaan yang erat hubungannya dengan gangguan metabolisme karbohidrat (RI) dan asam lemak bebas. Ada beberapa cara untuk menentukan derajad berat badan lebih (overweight) dan obesitas. (lihat tulisan tentang Obesitas)

Displipidemia

Pada umumnya peningkatan fluks asam lemak ke hati menyebabkan peningkatan produksi VLDL. Pada RI terjadi peningkatan sistesis trigliserida hepatik namun pada kondisi fisiologis insulin lebih menghambat daripada meningkatkan sekresi VLDL ke sirkulasi sistemik. Respons ini sebagian adalah pengaruh insulin terhadap degradasi apoB.60 tetapi insulin juga lipogenik meningkatkan transkripsi dan kegiatan enzim dari banyak gen yang terkait dengan biosintesis trigliserida. Selain itu RI juga dapat mengurangi kadar lipase lipoprotein di jaringan perifer (di jaringan adiposa lebih daripada otot). Hipertrigliserida merupakan pencerminan yang baik dari RI dan merupakan kriteria penting pada diagnosis SM.

Gangguan lipid lain adalah penurunan kolesterol HDL akibat perubahan susunan HDL dan metabolisme. Pada hipertrigliseridemia, penurunan isi ester kolesterol dari inti lipoprotein menyebabkan penurunan isi kolesterol HDL dengan peningkatan beragam trgliserida menjadikan partikel kecil dan padat, sebagian dari fungsi cholesterol ester transfer protein (CETP). Hal ini menyebabkan peningkatan bersihan HDL dari sirkulasi. ¹³

Selain itu juga terjadi perubahan susunan LDL menjadi LDL kecil padat (small dense LDL). Partikel VLDL yang kaya trigliserida akan mengalami hidrolisis oleh lipase hepatik menjadi paritkel LDL yang kecil dan padat yang bersifat aterogenik.

Gangguan toleransi glukosa

Defek kerja insulin pada metabolisme glukosa meliputi kekurangan kemampuan hormon untuk menekan produksi glukosa oleh hati dan ginjal, juga untuk meperantarai ambilan glukosa dan metabolisme di jaringan yang peka terhadap insulin (yaitu otot dan jaringan adiposa). Resistensi insulin pada sel ß pankreas menunjukan bahwa sinyal yang menghasilkan sekresi insulin tergantung glukosa telah berubah dan calon utama adalah asam lemak. Meskipun asam lemak bebas dapat merangsang sekresi insulin peningkatan dan perpanjangan paparan tehadap kadar yang berlebihan menhasilkan menurunnya sekresi insulin. Mekanisme untuk perubahan ini disebabkan lipotoksisitas. ¹⁴

Insulin juga dapat memberikan umpan balik terhadap sekresinya sendiri. Pada orang dengan predisposisi genetik terhadap timbulnya diabetes, stres dari lingkungan RI pada fungsi sel â menyebabkan gangguan toleransi glukosa dan risiko diabetes.

Hipertensi

Hubungan antara RI dan hipertensi telah dijelaskan melalui beberapa mekanisme berbeda. Pertama bahwa insulin adalah vasodilator bila dieberikan kepada orang dengan berat badan normal, dengan pengaruh sekunder terhadap reabsorpsi natrium di ginjal. Bukti menunjukkan bahwa reabsorpsi natrium meningkat pada orang kulit putih tetapi tidak pada orang Afrika atau Asia dengan SM. Pada RI, pengaruh vasodilator insulin dapat hilang tetapi pengaruh ginjal terhadap reabsorpsi natrium menetap. Asam lemak dapat memperantarai vasokonstriksi realtif. Insulin juga meningkatkan keakifan sistem saraf simpatis. Namun bila dinilai dengan kadar insulin puasa, HOMA arau HOMA-IR (HOMA-Insulin Resistancy Index), pengaruh RI hanya sedang terhadap peningkatan prevalensi hipertensi pada SM. ¹⁵

Manifestasi lain-lain

Resistensi insulin disertai oleh banyak perubahan lain yang tidak termasuk dalam kriteria diagnostik SM. Peningkatan apo B, apo C-III, asam urat, faktor-faktor protrombotik (fibrinogen, plasminogen activator inhibitor 1 = PAI-1), viskositas serum, asymmetric dimethylarginine (ADMA), hemosistein, hitung likosit, sitokin proinflamasi, mikroalbuminuria, penyakit perlemakan hati (non-alcoholic fatty liver disease = NAFLD dan non-alcoholic steatohepatitis = NASH), gangguan napas sewaktu tidur (obstructive sleep apnoea) dan penyakit polikistik ovarium (polycystic ovarian disease) semua berkaitan dengan RI. Pada NASH terdapat akumulasi trigliserida dan inflamasi. ¹⁶

Merokok dan gaya hidup tidak aktif fisik (sedenter) juga dapat menimbulkan banyak dari kriteria utama SM. Peningkatan apo B dan apo C-III, dan NASH95 terkait dengan pengaruh asam lemak terhadap produksi VLDL oleh hati, juga apo B dan apo C-III menunjukkan peningkatan jumlah partikel proaterogenik dalam sirkulasi.

Hiperurikemia disebabkan efek kerja insulin terhadap reabsorpsi asam urat di tubuli ginjal , sedangkan peningkatan ADMA, suatu penghambat nitric oxide synthase endogen, berhubungan dengan disfungsi endotel. Mikroalbuminuria menunjukkan adanya disfungsi endotel dalam keadaan RI. ^17,18

Sitokin propinflamasi

Pada SM terdapat peningkatan sitokin pro inflamasi meliputi interleukin 6 (IL-6), resistin, tumour necrosis factor (TNF) dan C-reactive protein (CRP) mencerminkan produksi dari massa jaringan lemak yang lebih luas. Bukti menunjukkan monocyte-derived macrophages terdapat di jaringan lemak dan kemungkinan sekurangnya sumber generasi sitokin pro inflamasi lokal dan sirkulasi sistemik. Terdapat bukti bahwa RI di hati, otot, dan jaringan adiposa tidak hanya berkaitan dengan banyaknya sitokin pro inflamasi (dan defisiensi relatif sitokin anti inflamasi adiponektin), tetapi juga sebagai hasil beban tersebut. ¹⁹

Sebagai indeks umum inflamasi, kadar CRP bervariasi tergantung pada etnik, asal dan kelompok dalam etnik oleh kebugaran (fitness). Sebagai contoh kadar CRP lebih tinggi pada orang India sehat daripada orang kulit putih Eropa dan terkait kepada obesitas sentral dan RI yang lebih besar pada orang India. ²⁰

Adiponektin

Adiponektin adalah sitokin anti inflamasi yang diproduksi hanya oleh adiposit. Adiponektin memperkuat kepekaan insulin (insulin sensitivity), juga menghambat banyak langkah dalam proses inflamasi, misalnya di hati menghambat ekpresi enzim-enzim glukoneogenesis hati dan laju produksi glukosa endogen. di otot meningkatkan angkutan glukosa dan memperkuat okidasi asam lemak, pengaruh-pengaruh yang sebagian karena kerja AMP-kinase. (lihat tulisan tentang Adiponektin)

Penatalaksanaan sindrom metabolik

Adanya SM menyebabkan peningkatan risiko terhadap PKV dan DM t2. Sebagian orang yang terkena berada pada risiko tinggi atau sedang terhadap PKV utama dalam jangka dekat (<10 tahun), yang lainnya dengan risiko lebih rendah jangka pendek tetapi cukup tinggi jangka panjang. Pada kelompok ke Dua perubahan gaya hidup menjadi terapi pertama, tetapi bila risiko 10 tahun tinggi berdasarkan studi Framingham diperlukan tetapi obat (farmakologik). ¹

Penilaian risiko

Penilaian risiko 10 tahun pada umumnya memasukkan faktor-faktor risiko utama PKV (dan PJK) yaitu merokok, tekanan darah, kolesterol total, kolesterol HDL, usia, jenis kelamin dan juga diabetes. Berdasarkan Framingham Heart Study penambahan obesitas abdominal, trigliserida dan glukosa puasa tidak banyak menambah kemampuan prediksi, namun menurut Quebec Cardiovascular Study kadar insulin puasa, trigliserida, apo B, LDL kecil padat, dan lingkar pinggang semua terbukti penting. Untuk orang Asia perlu dicari pendekatan mana yang sesuai. ^21,22

Penatalaksanaan faktor-faktor risiko dasar

Penting sekali untuk mengatasi faktor-faktor dasar yang didapat seperti berat badan lebih atau kegemukan, ketidakaktifan fisik, dan diet aterogenik. Umumnya upaya tersebut akan dapat mengatasi manifestasi klinis. Oleh karena itu dianjurkan untuk mengatasi faktor-faktor risiko dasar tanpa melihat status risiko pasien secara keseluruhan. (Tabel 2). ¹

Penatalaksanaan faktor-faktor risiko metabolik

Faktor-faktor metabolik yang termasuk SM adalah dislipidemia aterogenik, hipertensi, hiperglikemia serta status protrombik dan proinflamasi. Pengobatan yang berhasil akan mengurangi beratnya faktor-faktor risiko metabolik. Pada penyimpangan atau kelainan yang berat mungkin diperlukan obat (farmakologik).

Resistensi Insulin dan hiperglikemia

Intervensi gaya hidup dapat mengurangi risiko perubahan dari gangguan toleransi (IFG/IGT) mnejadi DM t2. Pasien DM t2 yang juga menunjukkan gangguan lain dari SM mempunyai risiko tinggi terhadap PKV. Prioritas utama harus ditunjukkan untuk mengobati dislipidemia dan hipertensi. Kontrol glikemik dengan A1c < 7% mengurangi penyulit mikrovaskular dan juga makrovaskular. Obat-obatan hipolipidemik, antihipertensi dan hipoglikemik dapat memperbaiki kepekaan insulin dan berat badan. ^23,24

Panel perubahan yang berhubungan dengan Resistensi Insulin. ¹

Gaya hidup

• Merokok sigaret
• Perilaku kurang gerak / olahraga (sedentary)

Lipoprotein

• Peningkatan apo B
• Penurunan apo A-1
• Small dense LDL dan HDL
• Peningkatan apo C-III

Protrombotik

• Peningkatan fibrinogen
• Peningkatan plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1)
• Peningkatan viskositas

Petanda inflamasi

• Peningkatan leukosit
• Peningkatan interleukin 8 (IL-6)
• Peningkatan tumour necrosis factor (TNF)
• Peningkatan resistin
• Peningkatan C-reactive protein (CRP)
• Penurunan adiponektin

Vaskular

• Mikroalbuminuria
• Peningkatan asymmetric dimethylarginine (ADMA)

Lain-lain

• Peningkatan asam urat
• Peningkatan homosistein
• Non-alcoholic steatohepatitis (NASH)
• Sindrom Polycystic ovaries (POS)
• Apnea tidur obstruktif

Protrombotik

Faktor risiko ini ditandai oleh peningkatan kadar fibrinogen, PAI-1, dan kemungkinan faktor koagulasi lain. Pendekatan terhadap peningkatan risiko trombosis pada diabetes adalah dengan aspirin dosis rendah dan obat antitrombosit lain.

Status Proinflamasi

Keadaan ini dikenal dengan peningkatan sitokin (misalnya TNF á dan IL-6) dan juga peningkatan reaktan fase akut (CRP dan fibrinogen). Tiada obat khusus untuk mengobati status ini. Namun beberapa obat yang ditujukan untuk mengobati faktor risiko metabolik lain, seperti statin, fibrat, dan tiazolidindion, dilaporkan dapat menurunkan kadar CRP. ²⁵

Feature of the Metabolic Syndrome Commonly Found among Viscreally Obese Patients

Gambar 2. Kelainan-kelainan Sindroma Metabolik yang sering ditemukan

Anjuran dan Sasaran pengobatan. ¹

Obesitas abdominal

Pada tahun pertama penurunan berat badan 10%, selanjutnya terus menurunkan atau mempertahankan berat badan. Pembatasan kalori, kerja fisik teratur, perubahan perilaku.

Ketidakaktifan fisik

Keaktifan fisik intensitas sedang teratur, 30-60 menit setiap hari.

Diet aterogenik

Kurangai asupan lemak jenuh, trans fats dan kolesterol. Lemak jenuh < 7% dari kalori total, kurangi trans fat; kolesterol < 200 mg sehari; lemak total 25-35% dari kalori total.

Merokok

Penghentian sama sekali.

LDL-C

Risiko tinggi*- kolesterol LDL < 100 mg/dL Pilihan terapi : kolesterol LDL < 70 mg/dL Terapi gaya hidup§ dan Obat penurunan kolesterol LDL untuk mencapai sasaran.

Risiko tinggi sedang † kolesterol LDL < 130 mg/dL Pilihan terapi kolesterol LDL < 100 mg/dL Terapi gaya hidup§ dan Obat penurun kolesterol LDL untuk mencapai sasaran bila kolesterol dasar ≥ 130 mg/dL.

Risiko sedang † – kolesterol LDL < 130 mg/dL Terapi gaya hidup, tambahkan obat penurunkolesterol LDL bila perlu untuk mencapai sasaran jika semula ≥ 160 mg/dL.

Trigliserida tinggi atau Kolesterol HDL rendah

Nilai sasaran belum cukup data.

Risiko tinggi – pertimbangkan fibrat (terutama fenofibrat) atau asam nikotinat.

Hipertensi

Tekanan darah < 135/85 mmHg. Untuk diabetes atau penyakit ginjal kronik < 130/80 mmHg.

Terapi gaya hidup, tambahkan obat anti hipertensi bila perlu untuk mencapai sasaran.

Hiperglikemia

Pertahankan atau rendahkan glukosa puasa bila > 100 mg/dL A1C < 70% untuk diabetes.

Terapi gaya hidup, tambahkan obat hipoglikemik bila perlu untuk mencapai sasaran.

Status protrombotik

Pengurangan status.

Risiko tinggi -berikan terapi aspirin dosis rendah atau clopidogrel.

Risiko sedang -pertimbangkan terapi aspirin dosis rendah.

Status proinflamasi

Tiada terapi khusus.

Catatan :

* Risiko tinggi : mereka dengan PKV aterosklerotik, diabetes, atau risiko 10 tahun terhadap PJK > 20%.

† Risiko sedang : mereka dengan risiko 10 tahun terhadap PJK 10-20%, atau dengan SM dan risiko 10 tahun terhadap PJ < 10%.

§ Terapi gaya hidup meliputi penurunan berat badan, latihan fisik teratur dan diet antiaterogenik.

Penulis : Prof. Marzuki Suryaatmadja